Giriş

PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections), Grup A Beta-Hemolitik Streptokok (GABHS) enfeksiyonlarını takiben ortaya çıkan ani başlangıçlı obsesif-kompulsif belirtiler ve/veya tik bozuklukları ile karakterize, otoimmün aracılı olduğu düşünülen nöropsikiyatrik bir sendromdur. İlk olarak 1998 yılında Susan Swedo ve çalışma arkadaşları tarafından tanımlanan bu klinik tablo, pediatrik nöropsikiyatri ve nöroimmünoloji alanlarında son yirmi yıldır yoğun biçimde araştırılmaktadır.

PANDAS kavramı günümüzde daha geniş bir tanısal şemsiye olan PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) içerisinde değerlendirilmektedir. PANS; enfeksiyöz, otoimmün, inflamatuvar veya henüz tanımlanamamış çeşitli biyolojik tetikleyiciler sonucunda gelişebilen akut başlangıçlı nöropsikiyatrik sendromları kapsarken, PANDAS yalnızca streptokokal enfeksiyonlarla ilişkili alt grubu ifade etmektedir.

Editör Notu: Bu içerik, güncel bilimsel yayınlar, akademik kaynaklar ve çeşitli referans metinlerin derlenmesiyle yapay zekâ desteğinden yararlanılarak hazırlanmıştır. İçerikte yer alan bilgilerin tanı, tedavi veya klinik karar verme amacıyla tek başına kullanılması önerilmez. Okuyucuların, özellikle tıbbi ve bilimsel konularda, bilgileri güncel hakemli literatür, klinik rehberler ve ilgili uzman görüşleri ile doğrulamaları tavsiye edilir.

PANDAS Patofizyolojisi: Streptokokal Enfeksiyondan Bazal Gangliya Disfonksiyonuna

Grup A Beta-Hemolitik Streptokok Enfeksiyonları ile Nöropsikiyatrik Semptomlar Arasındaki İlişki

PANDAS hipotezinin temelini, akut romatizmal ateş ve Sydenham koresinde gözlenen post-enfeksiyöz otoimmün mekanizmalar oluşturmaktadır. Her iki klinik tabloda da GABHS enfeksiyonunu takiben gelişen immün yanıtın santral sinir sistemi dokularına çapraz reaksiyon gösterdiği düşünülmektedir.

Klinik gözlemler, bazı çocuklarda streptokokal farenjit veya diğer GABHS enfeksiyonlarından sonraki günler ya da haftalar içerisinde obsesif-kompulsif belirtiler, tikler ve davranışsal değişikliklerin dramatik biçimde ortaya çıkabildiğini göstermiştir. Bu durum, enfeksiyon sonrası gelişen otoimmün süreçlerin bazal gangliya devrelerini etkileyebileceği yönündeki nöroimmünolojik modelleri desteklemiştir.

Moleküler Mimikri Hipotezi

PANDAS patogenezinde en yaygın kabul gören açıklama moleküler mimikri mekanizmasıdır.

Streptokokların yüzeyinde bulunan M proteini, N-asetil-β-D-glukozamin ve çeşitli hücre duvarı antijenleri ile insan nöronal dokularındaki bazı epitoplar arasında yapısal benzerlik bulunduğu öne sürülmektedir.

Bu süreçte:

1. GABHS enfeksiyonu gelişir.

2. Antijen sunumu sonrasında B lenfosit aktivasyonu gerçekleşir.

3. Streptokokal antijenlere karşı özgül antikorlar üretilir.

4. Bazı antikorlar yapısal benzerlik nedeniyle nöronal hedeflere çapraz reaksiyon gösterir.

5. Bazal gangliya devrelerinde inflamatuvar ve fonksiyonel değişiklikler ortaya çıkar.

Bu mekanizmanın, özellikle kaudat çekirdek, putamen ve globus pallidus gibi striatal yapılarda işlevsel bozukluklara yol açabileceği düşünülmektedir.

PANS ve PANDAS sendromları - Video

Kan-Beyin Bariyeri Geçişi ve Nöroinflamasyon

PANDAS patofizyolojisindeki temel sorulardan biri, periferde oluşan antikorların santral sinir sistemine nasıl ulaştığıdır.

Deneysel modeller aşağıdaki mekanizmaları öne sürmektedir:

• Sistemik inflamasyonun endotelyal aktivasyonu artırması

• Proinflamatuvar sitokinlerin kan-beyin bariyeri geçirgenliğini değiştirmesi

• T hücre aracılı immün yanıtların bariyer bütünlüğünü etkilemesi

• Mikrovasküler inflamasyon süreçleri

Bu değişiklikler sonucunda anti-nöronal antikorların bazal gangliya yapılarına ulaşabildiği ve nöronal işlevleri etkileyebildiği düşünülmektedir.

Ancak bu süreçlerin insan çalışmalarında kesin olarak doğrulanmış olduğu söylenemez ve günümüzde araştırmalar devam etmektedir.

Anti-Nöronal Antikorlar ve Bazal Gangliya Hedefleri

PANDAS ile ilişkili olduğu bildirilen başlıca anti-nöronal antikorlar şunlardır:

• Anti-dopamin D1 reseptör antikorları

• Anti-dopamin D2L reseptör antikorları

• Anti-lizogangliozid GM1 antikorları

• Anti-tubulin antikorları

Bu antikorların dopaminerjik nörotransmisyon üzerinde değişiklikler oluşturduğu ve bazal gangliya-talamo-kortikal devrelerde fonksiyonel düzensizliklere yol açtığı öne sürülmektedir.

Özellikle orbitofrontal korteks, anterior singulat korteks ve striatum arasındaki döngülerin etkilenmesi sonucunda obsesif-kompulsif belirtiler ve tik bozuklukları ortaya çıkabilmektedir.

Dopamin Reseptörleri ve CaMKII Aktivasyonu

PANDAS araştırmalarında en çok incelenen biyolojik mekanizmalardan biri Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II (CaMKII) aktivasyonudur.

Bazı çalışmalarda anti-nöronal antikorların:

• Dopamin D1 reseptörlerini aktive ettiği,

• D2 reseptör sinyalizasyonunu değiştirdiği,

• Hücre içi ikinci haberci sistemlerini etkilediği,

• CaMKII aktivitesinde artış oluşturduğu

bildirilmiştir.

CaMKII aktivasyonu:

• Sinaptik plastisite

• Öğrenme süreçleri

• Motor kontrol

• Davranışsal inhibisyon

üzerinde kritik rol oynayan bir mekanizmadır.

Bu nedenle PANDAS'ta gözlenen obsesif-kompulsif belirtiler ve tiklerin nörobiyolojik temelinde CaMKII aracılı sinyal yolaklarının rol oynayabileceği düşünülmektedir.

Ani Başlangıçlı Obsesif-Kompulsif Belirtiler

PANDAS'ın en karakteristik özelliği, obsesif-kompulsif belirtilerin saatler veya birkaç gün içerisinde dramatik biçimde ortaya çıkmasıdır.

Klinisyenler tarafından sıklıkla "overnight onset OCD" olarak tanımlanan bu durum klasik OKB başlangıcından belirgin şekilde farklıdır.

Sık gözlenen belirtiler:

• Kontaminasyon obsesyonları

• Tekrarlayıcı kontrol davranışları

• Simetri ve düzen kompulsiyonları

• Sayma ritüelleri

• Güvence arama davranışları

Tik Bozuklukları

Motor ve vokal tikler sıklıkla klinik tabloya eşlik eder.

Motor tikler:

• Göz kırpma

• Omuz silkme

• Yüz buruşturma

• Baş hareketleri

Vokal tikler:

• Boğaz temizleme

• Öksürme

• Burun çekme

• Ses çıkarma davranışları

Eşlik Eden Nörolojik ve Psikiyatrik Bulgular

PANDAS yalnızca OKB ve tiklerden ibaret değildir.

Sıklıkla bildirilen eşlik eden belirtiler:

Nörolojik Bulgular

• Koreiform hareketler

• Motor hiperaktivite

• Denge ve koordinasyon sorunları

• İnce motor becerilerde bozulma

• El yazısında ani kötüleşme

Psikiyatrik Bulgular

• Emosyonel labilite

• Ayrılık anksiyetesi

• İrritabilite

• Davranışsal regresyon

• Duyusal hassasiyetler

• Konsantrasyon güçlüğü

• Akademik performansta düşüş

Otonom ve Sistemik Bulgular

• Enürezis

• Pollaküri

• Uyku bozuklukları

• Gıda kısıtlaması

• İştah değişiklikleri

Özellikle gıda alımında belirgin kısıtlanma, günümüzde PANS spektrumunun önemli tanısal bileşenlerinden biri olarak kabul edilmektedir.

Yaş Grupları ve Epidemiyoloji

Neden Prepubertal Dönemde Görülür?

PANDAS vakalarının büyük çoğunluğu 3–12 yaş aralığında ortaya çıkmaktadır.

Bu durumun olası açıklamaları şunlardır:

İmmünolojik Faktörler

• GABHS enfeksiyonlarına maruziyetin çocukluk döneminde daha sık olması

• Adaptif immün sistemin gelişim sürecinde bulunması

• Otoantikor yanıtlarının daha belirgin olabilmesi

Nörogelişimsel Faktörler

• Bazal gangliya devrelerinin halen maturasyon sürecinde olması

• Sinaptik yeniden yapılanmanın yoğun şekilde devam etmesi

• Dopaminerjik sistemlerin gelişimsel hassasiyet göstermesi

Ergenlik Sonrası ve Yetişkinlerde Nadir Görülmesinin Olası Nedenleri

Ergenlik sonrası dönemde PANDAS benzeri tablolar oldukça seyrektir.

Olası nedenler:

• İmmün sistem olgunlaşması

• GABHS'e karşı gelişmiş immün hafıza

• Kan-beyin bariyeri bütünlüğünün artması

• Nörogelişimsel hassasiyet penceresinin kapanması

Bununla birlikte erişkin başlangıçlı benzer tablolar bildirilmiş olmakla beraber bunların klasik PANDAS kapsamında değerlendirilip değerlendirilemeyeceği halen tartışmalıdır.

Swedo ve Arkadaşlarının Tanımladığı Klasik PANDAS Tanı Kriterleri

1998 yılında Swedo ve çalışma arkadaşları tarafından önerilen klasik tanı kriterleri şunlardır:

1. Obsesif-Kompulsif Bozukluk ve/veya Tik Bozukluğu Varlığı

DSM kriterlerini karşılayan OKB veya kronik tik bozukluğu bulunmalıdır.

2. Pediatrik Başlangıç

Semptomların başlangıcı puberte öncesi dönemde olmalıdır.

3. Ani Başlangıç ve Epizodik Seyir

Belirtiler akut şekilde ortaya çıkmalı ve alevlenme-remisyon döngüleri göstermelidir.

4. GABHS Enfeksiyonu ile Zamansal İlişki

Semptom başlangıcı veya alevlenmesi ile streptokokal enfeksiyon arasında ilişki gösterilmelidir.

5. Nörolojik Anormalliklerin Eşlik Etmesi

Özellikle koreiform hareketler veya motor hiperaktivite gibi nörolojik bulgular gözlenmelidir.

PANS ve PANDAS Tanısı Nasıl Konulur?

PANS ve PANDAS tanıları, günümüzde herhangi bir laboratuvar testiyle kesin olarak doğrulanabilen durumlar değildir. Bu nedenle tanısal süreç, ayrıntılı klinik değerlendirme, öykü alma ve benzer belirtilere yol açabilecek diğer tıbbi veya psikiyatrik durumların dışlanmasına dayanır. Özellikle çocukluk çağında enfeksiyonlar, kaygı bozuklukları, tik bozuklukları ve davranışsal sorunlar sık görüldüğünden, tanı koyma süreci çoğu zaman multidisipliner bir değerlendirme gerektirir.

PANS Tanı Kriterleri

Bir çocuğa PANS tanısı konulabilmesi için öncelikle obsesif-kompulsif belirtilerin veya ciddi düzeyde gıda alımını kısıtlayan davranışların ani ve belirgin şekilde başlamış olması beklenir.

Buna ek olarak aşağıdaki nöropsikiyatrik belirtilerden en az ikisinin akut başlangıç göstermesi gerekir:

• Yoğun kaygı ve endişe belirtileri

• Duygudurumda belirgin dalgalanmalar veya depresif belirtiler

• Artmış irritabilite, saldırgan davranışlar ya da belirgin karşıt gelme davranışları

• Daha önce kazanılmış becerilerde gerileme (örneğin yaşa uygun dil becerilerinin kaybı)

• Akademik performansta açıklanamayan ani düşüş

• Motor koordinasyon, hareket veya duyusal işlemleme alanlarında ortaya çıkan sorunlar

• Uyku düzeninde bozulma, sık idrara çıkma ya da yatak ıslatma gibi belirtiler

Ayrıca gözlenen semptomların nörolojik, metabolik, enfeksiyöz veya psikiyatrik başka bir hastalık tarafından daha iyi açıklanamaması gerekir.

PANDAS Tanı Kriterleri

PANDAS tanısı ise streptokok enfeksiyonu ile ilişkilendirilen daha özgül klinik ölçütlere dayanır.

Tanı sürecinde aşağıdaki özelliklerin bulunması beklenir:

• Obsesif-kompulsif bozukluk, tik bozukluğu veya her iki tablonun birlikte görülmesi

• Belirtilerin çocukluk döneminde başlaması (genellikle 3 yaş ile puberte arasındaki dönem)

• Semptomların alevlenme ve düzelme dönemleri gösteren dalgalı bir seyir izlemesi

• Belirti başlangıcından önceki yaklaşık üç ay içerisinde geçirilmiş streptokokal enfeksiyona ilişkin klinik veya laboratuvar kanıtının bulunması

• Motor hiperaktivite ya da koreiform özellikler taşıyan istemsiz hareketlerin eşlik etmesi

• Belirtilerin aniden ortaya çıkması veya kısa süre içinde belirgin şekilde kötüleşmesi

Klinik belirtilerin bir haftadan uzun sürmesi durumunda, sağlık profesyonelleri yakın dönemde geçirilmiş streptokok enfeksiyonunu araştırmak amacıyla boğaz kültürü, antistreptolizin-O (ASO) titresi veya anti-DNase B gibi laboratuvar incelemeleri isteyebilir. Ancak bu testler tanıyı doğrulamaz; yalnızca streptokok enfeksiyonu ile olası ilişkiyi destekleyen yardımcı bulgular sağlar.

Güncel yaklaşımda hem PANS hem de PANDAS tanısı, belirli bir biyobelirtece dayanmaktan ziyade klinik gözlem, ayrıntılı öykü alma ve ayırıcı tanı sürecinin dikkatle yürütülmesiyle konulmaktadır.

PANDAS/PANS Tedavi Yaklaşımları: Güncel Konsensüs ve Klinik Protokoller

PANDAS ve genişletilmiş PANS spektrumunda tedavi yaklaşımı, çok disiplinli (multidisipliner) bir strateji gerektirir. PANS Konsorsiyumu (PANS Research Consortium - PRC) tarafından yayınlanan güncel kılavuzlara göre tedavi; enfeksiyonun eradikasyonu, immün sistemin modülasyonu ve nöropsikiyatrik semptomların farmakolojik/bilişsel yönetimi olmak üzere üç ana sütun üzerine inşa edilmelidir.

1. Antimikrobiyal Tedavi ve Profilaksi

PANDAS patogenezinde tetikleyici faktör GABHS olduğu için, aktif enfeksiyonun tespiti ve hızlı eradikasyonu ilk basamağı oluşturur.

• Akut Enfeksiyon Eradikasyonu: Kültür veya hızlı antijen testi (strep test) ile doğrulanmış aktif farenjit veya perianal streptokok enfeksiyonlarında uygun süreli (genellikle 10-14 gün) beta-laktam antibiyotikler (Örn: Penisilin, Amoksisilin) veya Sefalosporinler kullanılır. Makrolidler (Azitromisin vb.) penisilin alerjisi durumunda tercih edilir. Ayrıca aile içi "taşıyıcı" (carrier) bireylerin tespiti, hastanın sürekli re-enfekte olmasını önlemek adına kritik bir protokoldür.

• Antibiyotik Profilaksisi: Güncel literatürde en çok tartışılan konulardan biridir. Akut Romatizmal Ateş (ARA) modelinden yola çıkılarak, sık tekrarlayan ve dramatik alevlenmeler (exacerbation) yaşayan hastalarda nöroinflamatuvar yanıtı tetikleyen re-enfeksiyonları önlemek amacıyla uzun süreli profilaktik antibiyotik (genellikle Azitromisin veya Penisilin) kullanımı birçok merkez tarafından benimsenmiştir. Azitromisinin immünomodülatör ve anti-inflamatuvar özellikleri de bu tercihte rol oynamaktadır.

2. İmmünomodülatör ve Anti-İnflamatuvar Tedaviler

Semptom şiddetine göre kademelendirilen bu tedaviler, bazal gangliya üzerindeki antikor aracılı nöroinflamasyonu baskılamayı hedefler.

• Hafif ve Orta Şiddetli Vakalar (NSAİİ ve Kortikosteroidler): PANS Konsorsiyumu kılavuzlarına göre, alevlenme dönemlerinde (flare-ups) Non-Steroid Anti-İnflamatuvar İlaçlar (İbuprofen, Naproksen) kullanımı semptomatik rahatlama sağlayabilir. Yanıt alınamayan orta şiddetli vakalarda, kan-beyin bariyeri geçirgenliğini azaltmak ve inflamasyonu baskılamak amacıyla kısa süreli oral kortikosteroid "burst" (Örn: 1-2 mg/kg/gün dozunda Prednizolon, 5 gün süreyle) rejimleri uygulanabilir. Kortikosteroid yanıtı, hastanın ileri immünomodülatör tedavilere vereceği yanıtı öngörmede klinik bir belirteç olarak da değerlendirilir.

• Ağır ve Dirençli Vakalar (IVIG ve Plazmaferez): Hayatı tehdit eden (şiddetli gıda kısıtlaması, intihar düşüncesi) veya günlük fonksiyonelliği tamamen ortadan kaldıran refrakter vakalarda endikedir.

  • İntravenöz İmmünoglobulin (IVIG): Anti-idiotipik antikorlar sağlayarak patojenik otoantikorları nötralize ettiği, sitokin salınımını regüle ettiği ve kompleman aktivasyonunu baskıladığı düşünülmektedir. Tipik protokol 1.5 - 2.0 g/kg toplam dozun ardışık günlere (genellikle 2 gün) bölünerek verilmesidir.

  • Terapötik Plazma Değişimi (Plazmaferez): Dolaşımdaki patojenik anti-nöronal antikorları, immün kompleksleri ve pro-inflamatuvar sitokinleri doğrudan dolaşımdan uzaklaştıran invaziv bir yöntemdir. Perlmutter ve Swedo'nun klasik çalışmalarında ağır vakalarda en hızlı klinik yanıtı veren yöntem olarak bildirilmiştir. Ancak maliyet, santral venöz kateterizasyon gerekliliği ve enfeksiyon riski nedeniyle yalnızca en ağır vakalara rezerve edilir.

3. Nöropsikiyatrik ve Bilişsel-Davranışçı Destek (Semptomatik Tedavi)

İmmünolojik süreç kontrol altına alınırken, hastanın günlük işlevselliğini bozan psikiyatrik bulguların yönetilmesi elzemdir.

• Psikofarmakoloji (SSRI Kullanımında Kritik Nüans): OKB semptomları için Selektif Serotonin Gerialım İnhibitörleri (SSRI) ilk seçenektir. Ancak uzmanların dikkat etmesi gereken en önemli nokta, PANDAS hastalarının SSRI'lara karşı klasik OKB hastalarından çok daha duyarlı olmasıdır. Standart dozlarda paradoksal "aktivasyon", ajitasyon, davranışsal inhibisyon kaybı ve intihar düşüncesinde artış görülebilir. Bu nedenle altın kural: "Start very low, go very slow" (Çok düşük dozla başla, çok yavaş artır).

• Tik Yönetimi: Dirençli motor ve vokal tikler için Alfa-2 adrenerjik agonistler (Klonidin, Guanfasin) ilk basamakta tercih edilir. Şiddetli vakalarda düşük doz atipik antipsikotikler (Aripiprazol, Risperidon) değerlendirilebilir.

• Bilişsel Davranışçı Terapi (BDT): Özellikle Maruz Bırakma ve Tepki Önleme (ERP - Exposure and Response Prevention) teknikleri, OKB semptomlarının kalıcı yönetiminde altın standarttır. Tıbbi tedaviler (antibiyotik/immünomodülasyon) nöroinflamasyonu çözse dahi, beyin devrelerinde yerleşmiş olan kompulsif "alışkanlık" döngülerinin kırılması için nöroplastisiteyi destekleyen psikoterapötik müdahaleler şarttır.

Güncel Tartışmalar ve Kanıt Düzeyi

PANDAS, klinik olarak yaygın kabul görmekle birlikte bilimsel açıdan halen tartışmalı bir sendromdur.

Başlıca tartışma alanları:

• Spesifik biyobelirteç eksikliği

• Tanısal heterojenite

• Nedensellik ilişkisinin kesin gösterilememesi

• Antikor çalışmalarındaki tutarsız sonuçlar

Cunningham Paneli Tartışmaları

Cunningham Paneli;

• Anti-D1 reseptör antikorları

• Anti-D2 reseptör antikorları

• Anti-tubulin antikorları

• Anti-lizogangliozid antikorları

• CaMKII aktivitesi

ölçümlerini içeren bir laboratuvar panelidir.

Ancak güncel literatürde:

• duyarlılık,

• özgüllük,

• tekrarlanabilirlik

konularında ciddi soru işaretleri bulunmaktadır.

Bu nedenle panel günümüzde birçok uzman kuruluş tarafından tek başına tanısal araç olarak önerilmemektedir.

Sonuç

PANDAS, streptokokal enfeksiyonlar sonrasında geliştiği düşünülen otoimmün aracılı nöropsikiyatrik bir sendrom olarak tanımlanmaktadır. Moleküler mimikri, anti-nöronal antikorlar, dopaminerjik disregülasyon ve CaMKII aktivasyonu günümüzde en fazla araştırılan patofizyolojik mekanizmalar arasında yer almaktadır. Bununla birlikte sendromun biyolojik temelleri, özgül biyobelirteçleri ve tanısal sınırları konusunda önemli belirsizlikler devam etmektedir. Güncel yaklaşım, PANDAS'ı kesinleşmiş bir hastalık modelinden ziyade, nöroimmünolojik süreçlerin rol oynadığı düşünülen klinik bir sendrom olarak değerlendirmekte ve multidisipliner araştırmaların sürdürülmesini önermektedir.